Inovații în protejarea microbiotei intestinale în timpul tratamentului cu antibiotice

Când soția lui Andrés Cubillos-Ruiz era însărcinată în patru luni, a primit un tratament cu antibiotice pentru a preveni infecțiile bacteriene la nivelul gingiilor, în urma unei proceduri dentare de rutină. Acest eveniment l-a determinat pe Cubillos-Ruiz, microbiolog de profesie, să-și îndrepte atenția spre o problemă medicală importantă: efectele negative ale antibioticelor asupra microbiotei intestinale.

Impactul antibioticelor asupra sănătății intestinale

Antibioticele, deși esențiale pentru combaterea infecțiilor bacteriene periculoase, nu fac distincție între bacteriile dăunătoare și cele benefice. Comunitățile microbiene intestinale sunt adesea perturbate și pot dura luni întregi până se recuperează complet. În această perioadă, persoanele devin mai vulnerabile la infecții oportuniste și la o serie de complicații imunitare, metabolice și cognitive.

„Utilizarea unui antibiotic nu este un act benign”, explică Gautam Dantas, cercetător în genomică microbiană la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis, Missouri. Medicamentele provoacă adesea „daune colaterale”, perturbând ecosistemele microbiene în moduri care pot avea efecte de lungă durată asupra sănătății.

Soluția inovatoare a lui Cubillos-Ruiz

Lucrând în laboratorul biologului sintetic James Collins de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts (MIT) și Institutul Wyss din Boston, Cubillos-Ruiz a modificat genetic o bacterie comună din alimentele fermentate pentru a descompune în siguranță o clasă de antibiotice numite β-lactami. Acestea includ amoxicilina – medicamentul pe care soția lui Cubillos-Ruiz îl luase după intervenția dentară.

Cubillos-Ruiz și Collins au dotat microorganismul lor modificat cu capacitatea de a produce o enzimă β-lactamază care degradează amoxicilina. În experimente pe șoareci, acest biotic viu a eliberat enzima direct în intestin, protejând microbii de efectele antibioticului. Crucial, antibioticul și-a păstrat capacitățile de combatere a infecțiilor în alte părți ale corpului.

Recunoscând potențialul descoperirii lor și nevoia clinică largă – milioane de prescripții pentru antibiotice sunt emise zilnic în întreaga lume – Cubillos-Ruiz și Collins au înființat o companie pentru a aduce inovația lor de protecție intestinală la oameni. În octombrie 2024, ei și biologul sintetic Raphaël Gayet au lansat Florey Biosciences, numită în onoarea lui Howard Florey, farmacologul australian care a împărțit Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie din 1945 pentru dezvoltarea penicilinei.

Abordări anterioare și provocări

Alte companii vând probiotice pentru a compensa daunele cauzate de antibiotice. Dar studiile arată că aceste suplimente – de obicei un amestec de bacterii găsite într-un intestin sănătos – nu restabilesc eficient diversitatea microbiană și ar putea chiar să întârzie procesul natural de recuperare al intestinului.

Au existat și alte eforturi de a dezvolta produse farmaceutice care să prevină epuizarea microbilor benefici, dar niciunul nu a reușit până acum să navigheze provocările de reglementare necesare pentru a aduce un astfel de produs pe piață.

Eșecurile promițătoare din trecut

Eșecurile mai multor abordări promițătoare pentru reducerea daunelor colaterale ale antibioticelor au provenit adesea din probleme comerciale și de reglementare, mai degrabă decât din obstacole biologice.

De exemplu, DAV132, o preparare de cărbune activat concepută pentru a lega și neutraliza antibioticele în colon, a avut rezultate promițătoare în studii clinice. Cu toate acestea, protecția diversității microbiene nu este recunoscută ca un beneficiu pentru sănătate suficient pentru autorizarea de reglementare. Da Volterra, compania pariziană din spatele DAV132, ar fi trebuit să dovedească că medicamentul poate preveni infecții care pun viața în pericol la persoanele care iau antibiotice.

O altă companie, Synthetic Biologics, a dezvoltat o formulare purificată de β-lactamază, fără a necesita microorganisme modificate. Un studiu a indicat că cei care au primit această β-lactamază de protecție intestinală, numită SYN-004, împreună cu antibioticul, au avut o incidență redusă a infecției cu Clostridioides difficile, un agent patogen potențial mortal.

Cu toate acestea, numărul general de infecții observate în studiu a fost scăzut, iar Synthetic Biologics a estimat că ar avea nevoie de încă 80 de milioane de dolari pentru un studiu mai amplu. Niciun investitor nu a dorit să-și asume riscul. „Aceasta este provocarea cu prevenirea”, spune Vince Wacher, șeful dezvoltării produselor. „Este ceva greu de vândut.”

Inovații în designul Florey Biosciences

Pentru a evita o soartă similară, Florey Biosciences intenționează să-și avanseze microorganismul modificat ca „aliment medical” – o clasificare de reglementare care ar putea eficientiza calea către piață și reduce substanțial costurile de dezvoltare.

Produsul principal al companiei, denumit FLR-101, este acum construit în jurul unei tulpini modificate genetic de Saccharomyces boulardii, o specie înrudită cu drojdia de panificație (Saccharomyces cerevisiae) care este deja vândută în forma sa naturală ca probiotic pentru tratarea și prevenirea problemelor de digestie.

Această schimbare de la o bacterie la o drojdie a fost făcută pentru două motive: pentru a maximiza cât de mult din enzima β-lactamază este exprimată și pentru a se asigura că proprietățile de degradare a medicamentelor ale microorganismului proiectat nu se răspândesc la populația mai largă de bacterii intestinale.

Johann Pitout, un microbiolog medical de la Școala de Medicină Cummings a Universității din Calgary, Canada, avertizează cu privire la riscul ca trăsăturile modificate să fie transferate altor microbi, alimentând potențial rezistența la antibiotice pe scară largă. „Este un joc foarte periculos”, spune el.

Pentru a atenua acest risc, Cubillos-Ruiz și colegii săi au împărțit sistemul de expresie a β-lactamazei modificate în două componente. Acest lucru înseamnă că, chiar dacă transferul de gene ar avea loc între microbi, ar fi semnificativ mai dificil pentru destinatari să dobândească funcționalitatea completă.

Prin optarea pentru drojdie în loc de bacterie, Florey Biosciences adaugă un strat suplimentar de siguranță. Transferul de material genetic între diferite domenii ale vieții este extrem de rar, așa că aceste precauții ar trebui să asigure că FLR-101 nu pune în pericol eficacitatea antibioticelor actuale, oferind în același timp beneficii utilizatorilor.

Cubillos-Ruiz este încrezător că FLR-101, când este asociat cu antibiotice, va duce la mai puține daune ale microbiomului decât tratamentul doar cu antibiotice – o sugestie pe care intenționează să o valideze în studii clinice. Dacă va avea succes, compania ar putea comercializa drojdia modificată ca o soluție țintită pentru gestionarea disfuncției intestinale. Cubillos-Ruiz speră să lanseze produsul comercial până în 2027.

Alte abordări promițătoare

Unele cercetări indică faptul că intervențiile dietetice mai simple ar putea fi la fel de eficiente în protejarea microbilor intestinali de efectele antibioticelor.

De exemplu, dietele bogate în grăsimi și sărace în fibre au fost asociate cu perturbări mai mari ale microbiomului intestinal în modele de șoareci cu infecție cu C. difficile indusă de antibiotice. „Fibra chiar vă consolidează microbiomul în contextul antibioticelor”, spune Catherine Lozupone, ecolog microbian la Universitatea din Colorado.

Un alt studiu pe șoareci arată că fibrele pot modifica activitatea metabolică a microbilor intestinali, protejându-i efectiv de asaltul antibioticelor. „Îi pune într-un fel de animație suspendată”, explică Peter Belenky de la Universitatea Brown.

Collins își diversifică eforturile în provocarea de a combate disfuncția intestinală indusă de antibiotice. Pe lângă eforturile sale cu Florey Biosciences, el folosește și tehnologia de inteligență artificială pentru a căuta antibiotice care funcționează selectiv împotriva agenților patogeni fără a afecta microbii benefici din alte părți ale corpului.

În 2023, Collins și Jonathan Stokes au identificat un compus cu activitate cu spectru îngust împotriva Acinetobacter baumannii, o cauză comună a infecțiilor dobândite în spital. În experimente pe culturi celulare, acest compus a avut un impact minim asupra bacteriilor benefice din intestin și de pe piele.

Alte echipe folosesc sistemul de editare a genomului CRISPR-Cas pentru a modifica virusurile care ucid bacterii, cunoscute sub numele de bacteriofagi, pentru a viza și eradica specii sau tulpini bacteriene specifice.

Conștientizarea tot mai mare a importanței microbiomului pentru sănătatea generală determină acum un val de inovații în spațiul de protecție împotriva antibioticelor. „Oamenii se trezesc la nevoia de a gestiona mai bine microbiomul nostru în fața tratamentului cu antibiotice”, spune Collins. Această trezire ar putea fi impulsul pe care îl aștepta domeniu

Sursă articol